BROMELINA e CoVid-19

IPOTETICO TRATTAMENTO CON BROMELINA NEI PAZIENTI AFFETTI DI COVID-19 SECONDO LO STATO DELL'ARTE Firenze, 13/04/2020


Nel gambo dell’ananas è contenuta la BROMELINA (nome generico che si da ad una specifica famiglia di enzimi proteolitici) che risulta essere un efficace antiinfiammatorio, grazie alla specifica attività fibrinolitica ed alla capacità di attivare le prostaglandine antinfiammatorie.

Infatti mentre i FANS inibiscono la cicloossigenasi, bloccando la sintesi di prostaglandine, la bromelina "dirotta" questa sintesi, incrementando la produzione di prostaglandine ad attività antinfiammatoria a discapito di quelle ad attività pro-infiammatoria, in tal modo evitando il danno gastrointestinale tipico dei FANS.

È stata studiata per la sua capacità di interferire con il metabolismo dell'acido arachidonico, poiché è noto che le prostaglandine e altri eicosanoidi sono coinvolti nella patogenesi delle malattie infiammatorie. La BROMELINA è stata testata per la sua capacità di interferire con la generazione di eicosanoidi in vivo in due reazioni infiammatorie indotte sperimentalmente nel ratto. Anche l'attività di antiaggregazione piastrinica della bromelina è stata studiata nelle piastrine di ratto ex vivo. I risultati sembrano indicare un'interferenza della bromelina con la cascata dell'acido arachidonico! [Possible Involvement of Eicosanoids in the Pharmacological Action of Bromelain, M Vellini et al. Arzneimittelforschung. 1986]

L’ibuprofene, invece, come anche altri farmaci antinfiammatori non steroidei, agisce inibendo l’enzima cicloossigenasi (COX) che converte l’acido arachidonico in prostaglandina H2 (PGH2). La PGH2, a sua volta, viene convertita da altri enzimi in altre prostaglandine, note per essere mediatori del dolore, dell’infiammazione e della febbre, e di trombossano A2, il quale invece stimola AGGREGAZIONE PIASTRINICA portando alla formazione di COAGULI DI SANGUE. Attualmente, non vi sono prove concrete che questi medicamenti aggravino il decorso della malattia provocata da Covid19; i medici hanno riportato osservazioni solo in alcuni casi individuali. Ciò non è sufficiente a provare il loro ruolo causale nella gravità della malattia. Alla luce delle nuove scoperte sulla formazioni di coauguli di sangue e successiva morte per trombosi, potrebbe essere questa la causa del peggioramento con l'assunzione di FANS in soggetti con problemi di coagulazione sanguigna e affetti da Covid19.

Perché suggerisco quindi l'uso di una molecole antiinfiammatoria come la BROMELINA o poter trovare una molecola ad azione farmacologica simile durante l'infezione da Covid19?

Perché la BROMELINA oltre ad avere azione antiinfiammatoria attivando le prostaglandine ha anche azione sulla coagulazione sanguigna.

In analogia con i farmaci antinfiammatori utilizzati come possibile miglioramento nei sintomi per infezione da Covid19, suggerisco la BROMELINA poiché ha avuto promettenti i risultati nel trattamento dell’artrite reumatoide alcuni dei quali evidenziano per la bromelina una miglior tollerabilità affiancata ad una maggior efficacia rispetto ai farmaci di abituale utilizzo (piroxicam, naproxene, ketoprofene, diclofenac [Cohen A, Goldman J. Bromelains therapy in rheumatoid arthritis. Pennsylvania Med J 1964;67:27-30.] [Klein G, Kullich W. Reducing pain by oral enzyme therapy in rheumatic diseases. Wien Med Wochenschr 1999;149:577-580] [Bromelain Reduces Mild Acute Knee Pain and Improves Well-Being in a Dose-Dependent Fashion in an Open Study of Otherwise Healthy Adults A F Walker et al. Phytomedicine. Dec 2002]

Infatti fino ad adesso i medicinali in via di sperimentazione per il CoVid-19 in Italia sono: Tocilizumab, Remdesivir e Lopinavir-Ritonavir

Tocilizumab:

Su questo medicinale, già utilizzato nel trattamento di altre patologie come l’artrite reumatoide, è in corso uno studio multicentrico di fase 2 sulla sua efficacia e sicurezza nel trattamento di pazienti con polmonite da COVID-19 . Lo studio, che dovrebbe terminare entro la metà del mese di maggio 2020, nasce dai risultati di un’esperienza resa nota da ricercatori cinesi (Xiaoling Xu, Mingfeng Han, Tiantian Li et al. Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. chinaXiv: 202003.00026v1) secondo cui il tocilizumab ha prodotto incoraggianti benefici clinici e nei parametri di laboratorio in 21 pazienti affetti da polmonite severa o critica COVID-19. Tocilizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’IL-6, uno dei mediatori dell’infiammazione che consegue alla risposta immunitaria contro il virus che si realizza a livello degli alveoli polmonari. Tale risposta immunitaria e la conseguente “tempesta citochinica” finiscono con il produrre un significativo danno al parenchima polmonare che riduce notevolmente la funzionalità respiratoria.

L’Aifa comunica che è stata osservata una tendenza verso la riduzione della permanenza in unità di terapia intensiva a favore dell’associazione di questi farmaci. A questo proposito, è importante ricordare che normalmente l’interleuchina-6 aiuta a sviluppare anticorpi e linfociti T contro gli agenti infettivi. Soltanto in chi (per età, malattie pre-esistenti o altre cause ancora non del tutto note) è predisposto a sviluppare esagerati livelli di interleuchina-6, questa citochina risulta deleteria. Per questo motivo, possiamo ragionevolmente pensare che per quei pazienti COVID-19 che non presentano (o non presentano ancora) livelli di interleuchina-6 superiori alla norma il trattamento con Tocilizumab non solo potrebbe essere inutile, ma addirittura deleterio: bloccare livelli accettabili di interleuchina-6 potrebbe sfavorire l’attivazione di una risposta immunitaria contro il coronavirus!

Ma passiamo alla BROMELINA, uno studio dimostra che la somministrazione orale di proteasi come la bromelina e la papaina è comunemente usata in pazienti con una vasta gamma di condizioni infiammatorie, ha impatto sul rilascio di interleuchina-6 (IL-6) e altre citochine nel sistema di test della coltura di linfociti misti modificati recentemente descritto che si basa sull'interazione reciproca delle cellule dell'immunità innata e adattiva. La bromelina e la papaina hanno AUMENTATO la produzione di IL-6 in modo dipendente dalla dose fino a 400 volte. La produzione di IFNgamma e IL-10 non è stata modificata dalla bromelina o dalla papaina, indicando un'attivazione immunitaria selettiva e differenziale. Entrambe le proteasi hanno compromesso la stabilità delle citochine, la proliferazione cellulare e l'espressione delle molecole della superficie cellulare come il CD14 solo marginalmente, suggerendo che nessun effetto di questi meccanismi sul rilascio di citochine mediato dalla proteasi. Questi risultati potrebbero fornire la logica meccanicistica per l'uso corrente delle proteasi nella guarigione delle ferite e nella rigenerazione dei tessuti poiché questi processi dipendono dall'induzione dell'IL-6. [Dose-dependent Induction of IL-6 by Plant-Derived Proteases in Vitro B Rose et al. Clin Exp Immunol. Jan 2006]

Sembrerebbe che la BROMELINA agisca nella maniera opposta a Tocilizumab e che quindi attivando IL'6 sia controproducente nella risposta immunitaria a Covid19, ma altri studi dimostrano che la bromelina sottoregola i livelli di espressione di COX-2 e PGE-2 nelle cellule. La Cycloexogenasi-2 (COX-2) è un componente importante dell'infiammazione che è coinvolta nella sintesi della prostaglandina E2 (PGE-2). PGE-2 è un lipide pro-infiammatorio che agisce anche come immunosoppressore. Questa regola i livelli di espressione di COX-2 e PGE-2 nelle cellule e contemporaneamente attiva i mediatori infiammatori, tra cui l'interleuchina (IL) -1β, IL-6, l'interferone (INF) -γ e il fattore di necrosi tumorale (TNF) -α nei macrofagi di topo e nelle cellule mononucleate del sangue periferico umano. [Engwerda CR, Andrew D, Murphy M, Mynott TL. Bromelain activates murine macrophages and natural killer cells in vitro. Cell Immunol. 2001;210:5–10. doi: 10.1006/cimm.2001.1793.] ; [Engwerda CR, Andrew D, Ladhams A, Mynott TL. Bromelain modulates T cell and B cell immune responses in vitro and in vivo. Cell Immunol. 2001; 210:66–75. doi: 10.1006/cimm.2001] ; [Barth H, Guseo A, Klein R. In vitro study on the immunological effect of bromelain and trypsin on mononuclear cells from humans. Eur J Med Res. 2005;10:325–331]

Questi risultati hanno indicato che la bromelina attiva potenzialmente il sistema immunitario sano in associazione con la rapida risposta allo stress cellulare. Al contrario, la bromelina RIDUCE LA SECREZIONE di IL-1β, IL-6 e TNF-α quando le cellule immunitarie sono già stimolate nella condizione di infiammazione indotta dalla produzione di CITOCHINE!!! [Onken JE, Greer PK, Calingaert B, Hale LP. Bromelain treatment decreases secretion of pro-inflammatory cytokines and chemokines by colon biopsies in vitro. Clin Immunol. 2008;126:345–352. doi: 10.1016/j.clim.2007.11.002.] ; [Hale LP, Greer PK, Trinh CT, Gottfried MR. Treatment with oral bromelain decreases colonic inflammation in the IL-10-deficient murine model of inflammatory bowel disease. Clin Immunol. 2005;116:135–142. doi: 10.1016/j.clim.2005.04.011.]

Gli studi hanno dimostrato che la bromelina ha ridotto l'espressione di INF-γ e TNF-α nella malattia infiammatoria intestinale. Uno studio ha dimostrato che la bromelina ha ridotto l'effetto dannoso sulle cellule dei prodotti finali avanzati di glicazione mediante degradazione proteolitica del recettore dei prodotti finali di glicazione avanzata e ha controllato l'infiammazione. [Stopper H, Schinzel R, Sebekova K, Heidland A. Genotoxicity of advanced glycation end products in mammalian cells. Cancer Lett. 2003;190:151–156. doi: 10.1016/S0304-3835(02)00626-2.]

È stato dimostrato che la bromelina riduce il livello di espressione di CD44 sulla superficie delle cellule topo e delle cellule tumorali umane e regola la ricerca e la migrazione dei linfociti nei siti di infiammazione. Inoltre, la bromelina modula l'espressione del fattore di crescita trasformante (TGF) -β, uno dei principali regolatori dell'infiammazione nei pazienti affetti da osteomielofibrosi e artrite reumatoide. [Bierie B, Moses HL. Tumour microenvironment: TGFbeta: the molecular Jekyll and Hyde of cancer. Nat Rev Cancer. 2006;6:506–520. doi: 10.1038/nrc1926.] ; [Leipner J, Iten F, Saller R. Therapy with proteolytic enzymes in rheumatic disorders. BioDrugs. 2001;15:779–789. doi: 10.2165/00063030-200115120-00001.]

Esistono vari studi che riportano l'effetto IMMUNOMODULATORE della bromelina [Vellini M, Desideri D, Milanese A, Omini C, Daffonchio L, Hernandez A, Brunelli G. Possible involvement of eicosanoids in the pharmacological action of bromelain. Arzneimittelforschung. 1986;36:110–112.] ; [Inoue K, Motonaga A, Dainaka J, Nishimura T, Hashii H, Yamate K, Ueda F, Kimura K. Effect of etodolac on prostaglandin E2 biosynthesis, active oxygen generation and bradykinin formation. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1994;51:457–462. doi: 10.1016/0952-3278(94)90065-5.]

La bromelina attiva le cellule killer naturali e aumenta la produzione del fattore stimolante le colonie granulociti-macrofagi, IL-2, IL-6 e diminuisce l'attivazione delle cellule T-helper. [Giacca S. Clinical experiences on the action of bromelin in peripheral venous diseases and in chronic bronchitic states. Minerva Med. 1965;56:104.] ; [Moss JN, Frazier CV, Martin GJ. Bromelains. The pharmacology of the enzymes. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1963;145:166–189]

Pertanto, la BROMELINA riduce la maggior parte dei mediatori infiammatori e ha dimostrato un ruolo significativo come agente ANTINFIAMMATORIO in varie condizioni. [De-Giuli M, Pirotta F. Bromelain, interaction with some protease inhibitor and rabbit specific antiserum. Drugs Exp Clin Res. 1978;4:21–23.]

Per tutte queste ragioni la BROMELINA POTREBBE essere usata in maniera sicura senza scatenare un ulteriore CASCATA CITOCHINICA INFIAMMATORIA, cosa che accade nei pazienti affetti da Covid19.

Veniamo ad i nuovi studi inglesi sull'eparina ed il suo effetto nei pazienti affetti da Covid-19 dove questa molecola agisce per i suoi effetti anticoagulanti, oltre che antinfiammatori e persino antivirali. La terapia anticoagulante è stata presa in considerazione solo dopo che sono stati notati micro-trombi nella dissezione polmonare da un paziente in condizioni critiche. Questo ha però aiutato gli autori ad analizzare retrospettivamente la differenza sugli esiti tra i pazienti con e senza terapia anticoagulante. Dall’esame autoptico eseguito su vari pazienti deceduti per Coronavirus, è stato scoperto che la causa della morte sarebbe legata a eventi tromboembolici, problemi che sono legati a un danno da parte del virus sull’endotelio basale e alveolare del polmone. Da qui è iniziato l’uso sperimentale di eparina.

Ecco perché ancora la molecola di Bromelina mi potrebbe suggerire un ottimo supporto nella terapia nei pazienti affetti da Covid19. La BROMELINA in diverse sperimentazioni ha mostrato la capacità di ridurre i sintomi della tromboflebite [Se